【文(wén)獻題目】：The application of PAX1 methylatπ¥ion detection and HPVE6/E7 ✘♣&mRNA detection in cervical cancer scrγγ ♣eening
【中文(wén)題目】：PAX1甲基化(huà)檢測和(hé)HPVE6/E7 mRNA檢測在宮 ↔頸癌篩查中的(de)應用(yòng)
【期刊雜(zá)志(zhì)】：The Journal of Obstetrics and Gynaecol↕☆ogy Research(IF: 1.73)
【文(wén)章(zhāng)鏈接】：https://obgyn.onlinelibrar♦↔y.wiley.com/doi/10.1111/jog.14869
【研究目的(de)】：探討(tǎo)PAX1甲基化(huà)和(hé)人(rén♥​)乳頭瘤病毒(HPV) E6/E7 mRN©♣©✘A檢測在宮頸癌篩查中的(de)應用(yòng)，并與高(gāoγ"γπ)危HR-HPV檢測進行(xíng)診斷效果比較。
【研究方法】：收集337例宮頸脫落細胞學标本（病例-對(duì)照(zhào)研究）✔✘>，包括宮頸炎症70例，低(dī)級别鱗狀上(shàng)皮內(nèi≠∏↕)病變（LSIL）72例，高(gāo)級别鱗狀上(shàng)皮內("π≤≈nèi)病變（HSIL）97例，宮頸癌98例（鱗癌：78，腺癌：20，腺鱗癌：1）。驗證PAX1基因甲基化(huà)檢測（PAX1m）、HPV E6/E7 mRNA (E6/E7)<α、HR-HPV (HPV)檢測的(de)敏感性、特異性和(hé)準¥→确性。

【研究結果】：HPV、HPV E6/E7、PAX1m檢測的(de)敏感性分(fēn)别為(wèi) ♠∞89.23%、84.10%、86.67%，均保持較高(gāo)水≈‍(shuǐ)平。相(xiàng)比之下(xià)，HP≥  ∞V、E6/E7和(hé)PAX1檢測的(de)特異性僅為(wèi)19.10%‌∏、37.32%和(hé)97.18%。PAX1的(de)AUC‌α(0.919)顯著高(gāo)于HPV(0.541)和(hé)E6/E7 <​(0.607)。


圖1：HPV、E6E7、PAX1m診斷靈敏性、特異性


【研究結論】：E6/E7檢測和(hé)PAX1檢測的(de)診斷效果優于HPV檢測，∞€☆尤其是(shì)PAX1檢測。


【關鍵圖表】

PAX1m在宮頸炎和(hé)LSIL病變中的(de)陽☆π性率低(dī)，但(dàn)是(shì)在≈♥宮頸癌（78例鱗癌/19例腺癌/1例腺鱗癌）的(de)陽性率為(wèi÷<→)100%。PAX1在HISL的(de)陽性率為(wèiΩ€←≤)73.2%，但(dàn)26例PAX1陰性的(de∞')HSIL患者，病理(lǐ)均未診斷為(wèi)癌症，1年(nián)的(d®↑e)随訪，所有(yǒu)患者的(de)HPV和(hé)TCT結果均為(wè₩ $i)陰性。


圖2：HPV、E6E7、PAX1m在不(bù)同程度宮頸病₹★變的(de)陽性率


PAX1m的(de)準确度為(wèi)91.1%，單獨對(d$β₩uì)HSIL+的(de)敏感性為(wèi)8₩×'6.7%，聯合HPV或E6/E7敏感性達97%以≠​上(shàng)。在敏感性相(xiàng)當的(de)情況下(xià)，PAXφΩ♣1m具有(yǒu)97.2%的(de)特異性。 ‍PAX1m的(de)ROC曲線下(xià)面積（AUC）為(wèi)0.9≈♣2，說(shuō)明(míng)PAX1m對(duì)宮頸病變HSIL+具有(yǒu)優異的(de)診斷能(néng)力σ 。


表1：臨床性能(néng)分(fēn)析表

檢測

敏感性 %

特異性 %

準确度 %

AUC

約登指數(shù)

HPV

89.23

19.01

59.64

0.541

0.082

E6/E7

84.10

37.32

64.39

0.607

0.214

PAX1

86.67

97.18

91.10

0.919

0.839

HPV+PAX1

98.97

19.01

65.28

0.590

0.180

HPV+E6E7

90.77

18.31

60.24

0.545

0.091

E6/E7+PAX1

97.95

35.92

71.81

0.669

0.339


【討(tǎo)論】

衆所周知(zhī)，持續的(de)HR-HPV感染↓•★✔是(shì)宮頸癌和(hé)癌前病變的(de)重要(yào♠≈)因素。研究發現(xiàn)年(nián)輕患者的(de•€≈)HPV感染多(duō)為(wèi)短(duǎn)暫'β性，女(nǚ)性較少(shǎo)出現(xiàn)症狀，而老(lǎo)年(n"≥≥♦ián)患者更容易出現(xiàn)持續性HR∑∏α♥-HPV感染，最終發展為(wèi)HSIL+病₩ ¥≠變。
    與此同時(sh≠ ↕í)，研究表明(míng)在HPV相(xià∞§ng)關的(de)癌變過程中，細胞基因組會(huì)發生(shλ£✘ēng)大(dà)量的(de)表觀遺傳改變，而D∏ €™NA甲基化(huà)是(shì)最常見(jià'✘× n)的(de)表觀遺傳改變之一(yī)。DNA通(tōng)←ε過甲基化(huà)調控基因表達，導緻腫瘤抑制Ω®(zhì)基因沉默和(hé)癌變。有(yǒu)研究表明(mí£≥ng)，正常宮頸組織與宮頸病變組織PAX1的(de)甲¥×♦基化(huà)程度存在較大(dà)差異。PAX1基因在宮頸癌組織中的(de)甲基化(€©♥>huà)異常頻(pín)率高(gāo)達94.4%，PAX1甲基化(huà)在宮頸癌的(de)進展中起著(zhe)重要(yào)£♠的(de)作(zuò)用(yòng)，并保持著(zhe)較高(gāo)←λ×的(de)敏感性和(hé)特異性。與傳統HPV檢測與TCT相(xiàng)比，PAX1甲基化(huà)檢測具有£±‌♠(yǒu)更高(gāo)的(de)特異性。

    &nb≤>φ♠sp;  本研究中，有(yǒu)26例PAX1陰性λφε↓的(de)HSIL患者，病理(lǐ)均未診斷為(wèi)癌症。PAX1m陰性，可(kě)能(néng)是(shì)由于：

(1)一(yī)些(xiē)病變在采樣時(shí)更深入宮頸管，難以到(dào)達;§≈或病竈靠近(jìn)穹隆，不(bù)在頸孔內(✘εγ♠nèi)，不(bù)易取到(dào)；
(2)病變面積過小(xiǎo)或病變本身(shēn)不(bù)嚴重πφΩ，難以發現(xiàn)。例如(rú)，11>≤ε™例患者經宮頸錐切或子(zǐ)宮切除術(sh ♦≥ù)後，最終病理(lǐ)結果為(wèi)慢(màn)性宮頸炎或低(dī)∞•級鱗狀上(shàng)皮內(nèi)病變(LSIL)，未發現(x₽‍§iàn)HSIL及以上(shàng)病變。
(3)可(kě)能(néng)是(shì)在檢測過程中，細胞放(fànγ$g)置時(shí)間(jiān)過長(cháng)，剩餘細胞少(shǎo)或£ 其他(tā)原因，導緻了(le)錯(cuò)誤☆π的(de)結果。通(tōng)過對(duì)這(zhè)26例患者1年(​>•<nián)的(de)随訪，所有(yǒu)患♥γ£♠者的(de)HPV和(hé)TCT結果均為(wèi)陰性。說(s∏λ™huō)明(míng)PAX1m分(fēn)子(zǐ)标記物(wù)，雖然在HISL中陽性率低(d♥'♦ī)，但(dàn)相(xiàng)對(duì)安全可(kě)靠。

    本研究中，✘ LSIL組PAX1m陽性率明(míng)顯低(dī)于HSIL+組(2.82% €γ÷£vs 86.67%)，宮頸癌組PAX1m

陽性率為(wèi)100%。本研究進一(yī)步表明(míng)，随著(zhe≤®)宮頸病變嚴重程度的(de)增加，PAX1甲基化(huà)檢測的(de)陽性λα≤∏率也(yě)随之升高(gāo)，且PAX1基因甲基化(huà)♣≈可(kě)能(néng)促進宮頸癌的(de)發生φ↑​(shēng)發展。


    綜上(shàng)所¶α<★述，HPV E6/E7 mRNA檢測和(hé)PAX1基因甲基化(huà)​↑檢測的(de)診斷效果優于HR-HPV檢測，λ♦‍尤其是(shì)PAX1甲基化(huà)檢測，其特異性高(gāo✔¶$♦)于HPV檢測，且敏感性不(bù)降低(dī)，是(shì)一(yī)$↑Ω✔種高(gāo)質量檢測HSIL +的(d♣✘σ®e)檢測方法。